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【关注】合成生物学:分子和材料创新的历史机遇|Bluepha

来源:球王会官方网址  作者:球王会官网登录  2022-08-24 22:19:35

  【关注】合成生物学:分子和材料创新的历史机遇|Bluepha Insights

  进入 21 世纪以来,硬科技创新引领的新一轮科技和产业革命以势不可挡之势引领着人类生产生活方式的变革,合成生物学(Syntheic Biology)便是其中先进制造技术的代表。合成生物学是一门新兴的交叉学科,它结合了定量分析方法、工程学设计思维与现代生物技术,使人类能够以工程学方法设计、改造甚至从头合成具有特定功能的生物系统。

  在产业语境中,合成生物产业的核心是将现代生物技术和数据科学相结合,设计和改造特定的生物细胞,使其成为合成各种物质材料的细胞工厂。21 世纪初,美国迎来了以生物燃料为代表的第一波合成生物产业热潮。经过近 20 年的发展,基因测序、基因合成、基因编辑三大底层技术进一步突破,行业认知不断加深,带动了合成生物产业的第二波热潮,凯赛生物、华恒生物、Zymergen、Ginkgo Bioworks 等国内外行业龙头企业纷纷进入二级市场,涉足食品、消费品、原材料、农业、医疗等领域的合成生物初创企业如雨后春笋般涌现。

  「以生物造万物」的合成生物学被认为是提供历史性机遇的先进制造技术,主要体现在以下三个方面。

  石油化工材料在 20 世纪初开始兴起,现在已经成为人类衣食住行的主要材料。2020 年,以聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)等为代表的全球塑料制品产量超过 2 亿吨。但石化技术在 20 世纪 70 年代已经成熟,半个世纪以来,石油化工基本上停止了颠覆性新知识的产出,使得材料的创新变得更加困难。

  近三十年来,石油化工行业只落地了一种新材料——聚乳酸(PLA)。一份来自麦肯锡的分析报告研究了全球主要化学公司的 130 个业务单元,发现基于新市场和新技术的创新投入的平均内部收益率仅为 8-12%,几乎不足以覆盖大多数化学公司的资本成本(通常为 9-12%)。然而,与石化行业创新停滞形成鲜明对比的是,以医药、化工、消费品、农业等为代表的各行各业迫切需要新的分子和材料,以满足人们对更高质量生活的追求。

  ▲近一个世纪以来,由于石化工业技术的成熟,新材料的落地集中在上世纪中叶,特别是当前商品化程度最高的材料(如聚乙烯 PE、聚丙烯 PP)。但在 60 年代后新落地的材料数量开始减少,特别是 90 年代后仅有聚乳酸(PLA)一款产品进入市场。(横轴:时间;纵轴:每十年落地的新材料数量;圆圈大小:材料市场规模)

  生物制造可能是满足分子材料创新需求的最优解决方案,可为跨行业规模化创新带来新的机遇:天然生物中有超过 300 万种的新分子和新材料尚待发掘应用,其中包括小分子和聚合物、生物大分子和生物材料等,它们的多样性远超于石油化工。同时,在复杂的生物系统中存在着大量化工合成途径的替代方案,例如用生物合成小分子前体、用酶代替化工催化过程等。麦肯锡全球研究院在 2020 年发布的一份研究报告中指出,全球经济活动中 60% 的物质产品可通过生物技术进行生产,包括 1/3 天然生物来源的材料和 2/3 非生物来源的材料,涉及的市场规模高达 4 万亿美元。

  ■以合成生物学为基础的生物制造是实现碳中和的重要途径,也是中国突破石化原料瓶颈的重大机遇

  我国明确提出了于 2060 年实现「碳中和」的发展目标。石化行业作为传统碳排放大户,2020 年总碳排放量约为 14 亿吨,占中国总碳排放量的 14.7%。石化行业下游的化工原料和制品制造占据了石化行业总碳排放量的 70.4%。相比之下,生物制造具有全方位的绿色优势:

  在原料环节,以糖、油脂等可循环再生物质替代不可再生的化石资源,可使制成产品中的碳来源于环境中的二氧化碳,从而更好地维持自然的碳循环,减少对石化资源的依赖。

  在生产环节,生物发酵的环境比化工生产中常见的高温高压环境更温和,在能耗上也更具优势。以重要化工原材料1,3-丙二醇的合成为例,通过化工方式制备涉及高温高压的环节(200℃ 上的高温以及 100 个大气压的压力),而使用生物发酵法,可在常温常压下制备,预计可减少 40% 的能耗。

  在产物提取过程中,生物制造更多采用环境友好型的提取和纯化法,替代传统化学合成的高污染、高腐蚀性的有机溶剂。而在废水和废物方面,生物制造更加环境友好——传统化学合成产生的废水废物污染大,高危废物的处理成本高;生物制造产生的废水生化性强,处理方便,产生的废物多为普通固废,处理成本较低。此外废物中的菌体成分还可转化为蛋白肥料或饲料应用于农业中,实现碳、氮元素的循环利用。

  总体而言,与化工合成路线相比,目前生物制造产品平均节能减排 30%-50%,未来还有 50%-70% 减排潜力。预计到 2030 年,生物制造每年可减少二氧化碳排放 10 亿至 25 亿吨。

  合成生物产业按照所处的行业上下游,可被划分为三个层面:原料层、软件/硬件层以及应用层。

  ▲合成生物学相关技术分层:以基因测序、合成、编辑为代表的原料层和以自动化、信息化为代表的软硬件层的技术是合成生物学应用层开发的关键。

  在原料层,基因测序、基因合成和基因编辑技术的成本下降是推动合成生物行业发展的重要驱动力。基因测序技术已从第一代发展至第三代,其成本自 21 世纪初以来下降了 6 个数量级,下降速度快于摩尔定律。20 世纪末启动的人类基因组计划耗资 30 亿美金,完成了历史上第一个人类基因组测序,而在 2019 年完成相同项目的成本不到 1,000 美元,预计未来成本将持续下降到 100 美元以下。过去 20 年中,合成长片段基因的成本也下降了近 1,000 倍。基因「读、写」成本的断崖式下降,使人类能够以前所未有的效率积累大量的生物数据。

  ▲早期基因测序技术的应用成本居高不下,在下一代基因测序技术(Next Generation Sequencing,NGS)引入后,大大降低了测序所需的成本,其下降速度打破了摩尔定律,使得获得基因信息的成本出现了断崖式的下降。

  在软件/硬件层,自动化设备、传感器技术、数据科学和生物技术研发相结合,可以提高研发效率,同时在研发过程中积累数据,推动研发,打造数据飞轮。

  生命系统的高度复杂性、给研发带来了极大的不确定性,往往需要海量的试错性实验。传统生物技术严重依赖研发人员的经验,自动化程度不足,开发一株具有生产经济性的菌株通常需要耗费数千万美元的研发费用以及近百名研发人员的数年时间。合成生物学工程化的特点使其能够将智能制造理念从「工业 4.0」引入生物研发,快速、低成本地使用自动化和高通量设备,产生大量标准化、结构化的数据作为新的生产要素。研究人员可基于数据进行挖掘、学习,预测实验结果,优化实验设计,从而将研发经验沉淀为平台化的研发能力,进而实现产品落地成功率、速度、并行数量的规模化提升。

  合成生物产业的关键环节包括菌株设计改造、工艺开发、工业化量产和终端产品的交付,涉及生物、化学、材料、计算机等多个学科的交叉。根据商业模式,合成生物学相关公司主要分为两类:一类是覆盖所有关键环节的全产业链产品型公司,企业需要建立从研发到生产的全链条能力,直接向客户交付终端的产品;另一类是专注于菌株设计和改造的平台型服务公司,交付的产品是菌株,由代工厂完成产品的生产。

  需要注意的是,平台型公司和产品型公司的划分并不是二分法,企业在不同的发展阶段可以选择不同的商业模式。比如,产品型公司在产品研发过程中往往会同步建立研发平台,让多个产品管线的快速落地,而平台型公司也可以在发展后期逐渐建立下游的研发创新能力,生产出自己的产品。

  合成生物学因其巨大的潜力,已成为各国重点进行战略布局的新兴领域。在中美博弈愈演愈烈的当下,合成生物学已成为国家层面的科技竞争重点产业,两国政府纷纷推出政策加速产业的发展。2021 年,拜登政府将合成生物学列为《2021 美国创新与竞争法案》(以下简称法案)十大关键技术重点领域之一,同被列为重点技术的包括人工智能、半导体、量子科学等。法案明确表示,美国将在五年内投入 2,500 亿美元在科技产业与发展中,包括用于应对来自中国等国家的科技竞争。同时,美国已开始对纳米孔 DNA 测序仪、高通量生物反应器等关键设备实施严格的出口限制。中国发布的《第十四个五年规划和 2035 年远景目标纲要》中,也明确将合成生物学列为科技前沿领域方向之一。随后,北京、上海、深圳、天津等地方政府也陆续将合成生物学列为发展规划的重点关注领域。

  中美在合成生物学的发展上各有千秋,独具特色。首先,由于在合成生物学领域起步较早且前期投入较大,美国在基础研究和人才培养方面更为领先。在基础研究领域,美国在合成生物学论文发文的总量常年占据首位,约占全球总量的 33%。此外,合成生物学的特点之一是知识密集型,因此需要产学研紧密结合。在美国,以 Ginkgo Bioworks、Zymergen 和 Amyris 为代表的众多合成生物学企业与麻省理工学院、加州大学等合成生物学研究中心关系密切,公司的创始人和核心成员主要都毕业于上述院校。同时,美国拥有更完善的阶段性技术的交易市场。基于合成生物产业化涉及要素多、周期长和投入高的特点,阶段性技术交易市场既可以让早期研发投入获得回报,又给其他企业提供了获得接续研发、分享回报的机会,直至生产企业接手实现产业化。这种机制给合成生物学领域平台服务型企业提供了良好的发展土壤,行业龙头 Ginkgo Bioworks 正是在此背景下发展壮大的。另外,美国在生物医药的产业配套更为完善,辅以更为先进的医药监管体系,使得面向医药应用的合成生物产业拥有更宽广的发展空间。

  然而,根据麦肯锡统计,生物经济带来的 4 万亿美金经济影响中有一半是来自于医疗卫生以外的领域,如消费、农业、材料等。而在这些领域,合成生物学产业化的关键在于轻工业、发酵等制造业的支持。美国在二战后经历了制造业的空心化,制造业在产业结构中的比重从 1950 年代的 40% 下降到今天的 23% 左右,从事制造业的人口比例下降到 14%。由于缺乏制造业基础设施,一些希望在消费和材料领域发力的美国合成生物学企业正在尝试采用「本土研发+海外生产」的模式。例如,Amyris 公司在巴西建立了生产化妆品原料的生产设施,但跨国运营使供应链管理变得更加困难。因此,Amyris 在这一模式上的尝试并不完全成功。另一家美国合成生物学企业 Genomatica 也与德国化工企业科思创、日本旭化成株式会社签署了战略合作协议,共同推进生物基材料的商业化。

  与美国形成鲜明对比的是,我国在生物制造上拥有强大的产业基础和配套的工业体系。在生物发酵方面,我国是发酵大国,也正在迈向发酵强国,具备产业和成本的优势。据统计,我国发酵品年总产量超过 3,000 万吨,稳居全球第一,占据了全球约 70% 的发酵产能,在氨基酸、有机酸和维生素等大宗生物发酵制品的产量上全球领先。在产物分离纯化方面,国内深厚的化工基础可以更好地帮助企业高效低成本地进行产物的提纯工艺开发。以上均为合成生物学技术从实验室到产业化的快速落地提供了坚实的基础,同时也是国内合成生物学龙头企业得以拥有成熟产品和稳定营收的重要原因。

  在科学基础研究方面,中国的起步虽然比欧美晚 5-6 年,却在短短数年间得到迅猛发展。据统计,中国在合成生物学领域的论文数量已位居全球第二,约占全球论文总量的 12%,近几年的论文发表数量已逐步接近美国。除此之外,中国还有庞大的合成生物学青年人才群体。国际基因工程机器大赛(iGEM)是全球合成生物学领域优秀科学家、企业家的摇篮,近年来,国内参与该国际性赛事的青年科学家人数快速增长——2021 年中国共有 153 支队伍参赛,参赛人数超过 2,000 人,参赛队伍数和人数均远超美国,这为国内的合成生物学发展提供了充足的人才支持。

  总体而言,中美在合成生物学上各有优势。虽然中国起步较晚,但有望凭借国内强大的制造业基础以及科研上后发迅猛之势,快速追赶美国,实现并驾齐驱的局面。

  合成生物学在应用端已经展现出广阔的市场前景,必将进入快速发展阶段。而随着产业的快速发展,国内合成生物学行业将可能面临在知识产权、人才和资本方面的挑战。

  和其他新兴的领域相似,合成生物技术的应用也存在知识产权侵权的现象,且由于发展时间较短,目前行业内缺乏完善的知识产权保护和维权体系。其中比较典型的问题之一就是工程菌株的知识产权保护问题。工程菌株在合成生物学产品的性能和成本中起着关键的作用,但菌株极易盗取,且难以取证,导致侵权成本低、维权成本高。由于发酵产品中残留生产菌株遗传信息较少,「谁主张,谁举证」的举证责任分配一般原则会加大被侵权一方的举证难度。同时,由于生物技术领域专业性较强、涉及细分技术领域广,目前尚未形成统一的鉴定标准规范,使得侵权的司法鉴定更加困难,并高度依赖鉴定机构的专业性。因此,如何建立完善的知识产权体系是合成生物学领域面临的重大挑战。

  人才方面的挑战主要存在于人才的培养和吸引两个方面。在人才培养方面,合成生物学是生物、化学、物理、材料、计算机和工程等学科高度融合的领域,其发展在很大程度上依赖人才的多学科复合能力,特别是运用交叉知识解决产业问题的能力。蓝晶微生物作为国内新生代合成生物学领军企业,其发展过程证明了这一点——两位创始人分别拥有清华大学生物-材料和北京大学生物-物理的交叉背景,使得蓝晶微生物能够构建起全面的、完整的研发创新能力链条。但是,目前国内只有以北京大学、清华大学为代表的少数高等学府在进行交叉学科建设的先行先试,无法满足蓬勃发展的合成生物学行业对大量人才的需求。因此,未来中国的合成生物学行业应当更加重视交叉学科人才的培养。同时,因为传统的高校理论教育与企业实践需求往往有不小的差距,而合成生物学行业非常注重理论和实践,所以未来高校和企业可以考虑通过联合办学的方式,培养更多符合产业需求的应用型人才。凯赛生物已在该方向进行了尝试,2021 年公司联合北京大学、山西大学共建了山西大学合成生物学学院,意在实现产业培育和创新生态一体化构建,为当地的合成生物产业发展提供了有力的人才支撑。

  除了人才的培养,政府和企业还需要加强对产业端高级研发人才的吸引。具有广泛科研背景的研发人员在产业端技术的持续迭代中发挥着至关重要的作用,但由于「学术圈」相对稳定,短期综合收益较高,我国合成生物学领域优秀研发人才的工作首选往往是科研院校。政府可以考虑从落户绿色通道、住房支持等方式入手,鼓励更多人才加入产业界。对于企业而言,在充分利用各地人才政策的同时,可以采取具有前瞻性的股权激励计划,吸引高端人才长期、稳定地为企业服务。

  资本方面的挑战来自于合成生物学行业商业化落地路径长带来的风险。从这一点看,合成生物学行业更像先进制造业,有产业链长、前期研发投入大、成熟周期长的特点,且一旦完成产业闭环将形成极高壁垒。以凯赛生物的拳头产品——长链二元酸为例,在凯赛实现产业化前,全球长链二元酸的供应以英威达(前身为杜邦的子公司)为代表的化学合成法占据产业主流。凯赛生物于 2000 年开始对生物合成长链二元酸进行研发,由于生物合成在反应条件、成本等方面相比起化学法有压倒性的优势,国际龙头英威达市场份额逐年萎缩并于 2016 年 3 月起关闭其在美国的长链二元酸生产线% 以上的长链二元酸需求均由凯赛生物满足。

  先进制造业位于制造业价值链的最顶端,是供给侧结构性改革的关键领域,关系着我国未来综合国力和核心竞争力,因此需要更多以政策为导向的长线政府引导基金参与,以推动合成生物学投资结构优化。此外,阶段性技术交易的不成熟也是导致资本投入难以在短时间内变现的重要原因。因此,如何针对合成生物学企业,研究和制定一系列金融鼓励政策,例如在确保市场竞争力的前提下适度降低优秀合成生物学企业的上市门槛、通过完善阶段易机制、增加投资退出渠道等,也是需要宏观思考的一个问题。


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